De kardinaal-staatssecretaris, officieel 'Staatssecretaris van Zijne Heiligheid', is het hoofd van het Staatssecretariaat van de Heilige Stoel.
Zodra iemand door de paus tot staatssecretaris wordt benoemd, krijgt hij – als hij dat nog niet had – de rang van aartsbisschop. Bij het eerstvolgende publieke consistorie verheft de paus hem tot kardinaal.
In de pers wordt de kardinaal-staatssecretaris vaak 'de tweede man van het Vaticaan' genoemd. Dat komt omdat hij de meest nabije medewerker is van de Bisschop van Rome in diens hoedanigheid van Universeel Herder van de Katholieke Kerk.
In 1644, bij aanvang van het pontificaat van Innocentius X, werd het ambt van staatssecretaris voorbehouden aan iemand die al kardinaal was en bovendien geen familielid van de paus.
Kardinaal-staatssecretarissen:
- Giovanni Giacomo Panciroli (1644-1651)
- Fabio Chigi (1651-1655)
- Giulio Rospigliosi (1655-1667)
- Decio Azzolini (1667-1669)
- Federico Borromeo (1670-1673)
- Fabrizio Paolucci (1700-1721)
- Giorgio Spínola (1721-1724)
- Fabrizio Paolucci (1724-1726)
- Nicolò Lercari (1726-1730)
- Silvio Gonzaga (1740-1756)
- Lazzaro Opiziio Pallavicino (1769-1785)
- Ignazio-Gaetano Boncompagni-Ludovisi (1785-1789)
- Ignazio Busca (1796-1797)
- Ercole Consalvi (1800-1803)
- Filippo Casoni (1806-1808)
- Giulio Gabrielli (1808-1814)
- Ercole Consalvi (1814-1822)
- Tommaso Bernetti (1828-1836)
- Giuseppe Albani (1829-1830)
- Tommaso Bernetti (1831-1836)
- Luigi Lambruschini (1836-1846)
- Tommaso Gizzi (1846-1849)
- Gabriele Ferretti (1847-1848)
- Giovanni Soglia Ceroni (1848-1856)
- Alessandro Franchi (1878-1878)
- Lorenzo Nina (1878-1880)
- Lodovico Jacobini (1880-1887)
- Mariano Rampolla del Tindaro (1887-1903)
- Rafael Merry del Val y Zulueta (1903-1914)
- Domenico Ferrata (1914-1914)
- Pietro Gasparri (1914-1930)
- Eugenio Pacelli (1930-1939)
- Luigi Maglione (1939-1944)
- Domenico Tardini (1958-1961)
- Amleto Giovanni Cicognani (1961-1969)
- Jean-Marie Villot (1969-1979)
- Agostino Casaroli (1979-1990)
- Angelo Sodano (1991-2006)
- Tarcisio Bertone, S.D.B. (2006-2013)
- Pietro Parolin (2013- )